Как работает память нейробиология
Обновлено: 07.07.2024
Воспоминания делают нас теми, кто мы есть. Поэтому неудивительно, что ученые давно пытаются понять, как формируются и фиксируются воспоминания. Однако сегодня вектор исследований переместился с процесса памяти на процесс забывания. Что исследования забывания могут нам рассказать о нас и нашей памяти, зачем вообще мозгу необходим этот процесс, с какими проблемами или преимуществами сталкиваются люди с феноменальной и сниженной памятью, можно ли остановить процесс забывания и как понимание механизмов забывания поможет в будущем в лечении тревоги, фобий, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), депрессии и даже болезни Альцгеймера.
Воспоминания делают нас теми, кто мы есть. Они формируют наше понимание мира и помогают предсказывать, что нас ждет. Последние сто лет ученые активно пытались понять, как формируются и фиксируются воспоминания, которые мы можем воспроизвести в последующие дни, недели или даже годы. Однако все это время исследователи видели только половину всей картины. Чтобы понять, как человек помнит, необходимо также разобраться, как и почему он забывает.
Еще около десяти лет назад большинство ученых относили забывание к пассивному процессу, в котором неиспользованные воспоминания со временем исчезают, как фотография, оставленная на солнце. Но одна группа исследователей, изучавшая память, пришла к результатам, которые противоречили этому десятилетнему предположению. Они начали выдвигать радикальную идею — мозг устроен, чтобы забывать.
Результаты новых работ показывают, что потеря воспоминаний не является пассивным процессом. Наоборот, забывание очень активный процесс, который постоянно происходит в мозге. Возможно, у всех живых существ базовым состоянием мозга является не запоминание, а забывание. Если мы лучше поймем данное состояние, то произойдет прорыв в лечении тревоги, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) и даже болезни Альцгеймера.
«Что такое память без забывания?» — спрашивает Оливер Хардт, когнитивный психолог, изучающий нейробиологию памяти в Университете Макгилла в Монреале (Канада). «Невозможно, — говорит он, — чтобы память функционировала должным образом без забывания, вы обязаны забывать».
Биология забывания
Каждый тип воспоминаний создается своим конкретным способом и хранится в разных областях мозга. Исследователи продолжают активно изучать эту тему, но уже известно, что автобиографические воспоминания — воспоминания о событиях, пережитых лично, — начинают принимать длительную форму в той части мозга, которая называется гиппокампом, данный процесс запускается в часы и дни, которые следуют за этим событием. Нейроны общаются друг с другом через синапсы (место контакта, а точнее, крошечный промежуток, через который передаются нервные импульсы химическим путем). Таким образом, каждый нейрон может быть связан с тысячами других. Благодаря процессу, известному как синаптическая пластичность, нейроны постоянно производят новые белки, чтобы перестраивать части синапса, а именно рецепторы для химической передачи, что позволяет нейронам избирательно укреплять свои связи друг с другом. Это создает сеть ячеек, которые вместе кодируют память. Чем чаще вспоминается информация, тем сильнее становится ее нейронная сеть. Со временем, благодаря постоянному вспоминанию, память кодируется как в гиппокампе, так и в коре головного мозга. В конце концов, она остается только в коре головного мозга, где и откладывается на длительное хранение.
Нейробиологи часто называют данную функцию памяти инграммой. Они считают, что каждая инграмма имеет ряд синаптических связей, иногда даже в нескольких областях мозга, и что каждый нейрон и синапс могут быть вовлечены в несколько инграмм.
До сих пор многое неизвестно о том, как мы создаем и получаем доступ к воспоминаниям. Ученым необходимо больше времени, чтобы понять эту загадку. Кроме того, за все время исследований мало внимания уделялось вопросу, как мозг забывает. Майкл Андерсон, профессор в Кембриджском университете (Великобритания), который изучает когнитивную неврологию, отмечает:
«Это очень серьезное упущение. Каждый вид, у которого есть память, забывает. Не имеет значения, насколько прост организм, если он может сделать выводы из полученного опыта и усвоить, то все это может быть когда-то забыто. В свете данного факта я совершенно ошеломлен, что нейробиология до сих пор отводит процессу забывания второстепенную роль».
Это и не было главной задачей Рона Дэвиса, когда он проводил эксперимент в 2012 году и обнаружил доказательства активного забывания у мух дрозофил (Drosophila melanogaster). Дэвис, нейробиолог из Исследовательского института Скриппса в Юпитере, штат Флорида, изучал тонкости формирования памяти в грибовидных телах мух (плотные сети нейронов в мозге насекомых, которые хранят обонятельные и другие сенсорные воспоминания). Особый интерес вызывало влияние дофамин-продуцирующих нейронов, которые соединяются с этими структурами. Дофамин — нейромедиатор, участвует в модуляции множества поведенческих реакций в мозге мухи, и Дэвис предположил, что он также может играть важную роль для формирования памяти.
Интересно, что в итоге Дэвис обнаружил, что дофамин необходим для забывания. Он и его коллеги приучили трансгенных мух ассоциировать электрические удары с определенными запахами, тем самым обучая насекомых избегать их. Затем ученые активировали дофаминергические нейроны и наблюдали следующее: мухи быстро забывают об ассоциации, но при блокировании тех же нейронов память сохранялась. Дэвис отмечает:
«Именно они регулировали, как воспоминания будут проявляться, главным образом, подавая сигнал «забыть» ».
Дальнейшие исследования с использованием метода, который позволил ученым контролировать активность нейронов у живых мух, показали, что дофаминовые нейроны активны в течение длительного периода времени, по крайней мере у мух.
«Мозг всегда пытается забыть информацию, которую он уже выучил», — говорит Дэвис.
От мух к грызунам
Несколько лет спустя Хардт обнаружил нечто подобное у крыс. Он исследовал, что происходит в синапсах нейронов, участвующих в долговременном хранении памяти. Ученые знают, что воспоминания кодируются в мозге млекопитающих, когда сила связи между нейронами увеличивается. Данная сила связи определяется количеством определенного типа рецепторов, обнаруженных в синапсе. Наличие этих структур, известных как AMPA-рецепторы, необходимо поддерживать, чтобы память оставалась нетронутой. «Проблема в том, — говорит Хардт, — что ни один из этих рецепторов не стабилен. Они постоянно входят и выходят из синапса и могут передаваться в течение нескольких часов или дней».
Лаборатория Хардта показала, что специальный механизм непрерывно стимулирует экспрессию AMPA-рецепторов в синапсах. Но при этом некоторые воспоминания так и остаются забытыми. Хардт предположил, что AMPA-рецепторы также могут быть удалены, а это говорит о том, что забывание является активным процессом. Если это так, то предотвращение удаления AMPA-рецепторов должно предотвратить забывание. Когда Хардт и его коллеги заблокировали механизм удаления AMPA-рецепторов в гиппокампе крыс, как и ожидалось, они обнаружили, что крысы не забывают расположение объектов. Казалось, что для того, чтобы забыть, мозг крысы должен был активно разрушать связи в синапсе. Забывание, по мнению Хардта, «это не сбой памяти, а ее функция».
Также по теме Рабочая память в деле: как игнорирование неважного улучшает работу мозга
Пол Франкленд, нейробиолог из больницы для больных детей в Торонто (Канада), также обнаружил доказательства того, что мозг запрограммирован на забывание. Франкленд изучал производство новых нейронов (нейрогенез) у взрослых мышей. Данный процесс, как давно было известно, происходит в мозге молодых животных, но был обнаружен в гиппокампе зрелых животных только около 20 лет назад. Поскольку гиппокамп участвует в формировании памяти, Франкленд и его команда задались вопросом, может ли усиление нейрогенеза у взрослых мышей помочь грызунам помнить.
В статье, опубликованной в 2014 году, исследователи обнаружили прямо противоположное: вместо того, чтобы улучшить память животных, увеличение нейрогенеза заставляло мышей забывать больше. Как бы противоречиво это поначалу ни казалось Франкленду, учитывая предположение о том, что новые нейроны будут означать большую способность запоминать и потенциально лучшую память, он говорит, что теперь это имеет смысл:
«Когда нейроны интегрируются во взрослый гиппокамп, они интегрируются в существующую, устоявшуюся схему. Если у вас есть информация, хранящаяся в этой схеме, и вы начнете ее перепроверять, это может сделать существующую информацию более труднодоступной».
Поскольку гиппокамп не является местом для хранения долговременных воспоминаний, его динамическая природа — это не недостаток, а особенность, говорит Франкленд, результат эволюционного процесса, чтобы помочь обучению. Окружающая среда постоянно меняется, животные должны адаптироваться к новым ситуациям, чтобы выжить. Тем самым позволить свежей информации перезаписать старую.
Человек
Исследователи полагают, что человеческий мозг может работать подобным образом. Блейк Ричардс, изучающий нейронные цепи и машинное обучение в Университете Торонто Скарборо, говорит:
«Наша способность обобщать новый опыт, по крайней мере частично, обусловлена тем, что мозг участвует в контролируемом забывании».
Ричардс предполагает, что способность мозга забывать может предотвратить эффект, известный как переобучение. В области искусственного интеллекта это явление выглядит таким образом: математическая модель начинает запоминать огромное количество всех возможных примеров вместо того, чтобы научиться подмечать особенности и закономерности, тем самым она теряет эффективность при работе над новыми данными, которые отсутствовали при процессе первоначального обучения.
Точно так же, если бы человек запомнил каждую деталь такого события, как нападение собаки, то есть не только внезапное движение, которое напугало собаку в парке, заставив ее рычать и кусаться, но и висячие уши собаки, цвет футболки ее владельца и расположение солнца, ему было бы труднее обобщить весь опыт, чтобы не быть укушенным снова в будущем.
«Если вы стираете некоторые детали, но сохраняете суть, это помогает вам использовать информацию в новых ситуациях, — говорит Ричардс. — Вполне возможно, что наш мозг участвует в некотором контролируемом забывании, чтобы предотвратить переобучение нашего же опыта».
Углубляемся Психологические эксперименты на TED: польза стресса, иллюзия выбора, ловушка воспоминаний
Однако те, у кого дефицит автобиографической памяти (SDAM), не могут вспомнить конкретные события своей жизни. В результате им трудно представить, что может произойти с ними в будущем. Тем не менее, по опыту Левина, люди с SDAM отлично справляются с работой, требующей абстрактного мышления, вероятно, потому что они не задумываются о конкретике.
«Мы думаем, что люди с SDAM, из-за того что постоянно сталкиваются с отсутствием эпизодической памяти, способны принимать во внимание все эпизоды из своей жизни разом, — говорит Левин. — Они хорошо умеют решать проблемы».
Изучение процесса забывания у людей без расстройств памяти также показывают, насколько важен этот процесс для здорового мозга. Команда Андерсона подробно изучила, как происходит активное забывание у людей, используя комбинацию функциональной магнитно-резонансной томографии и магнитно-резонансной спектроскопии, чтобы изучить уровни ингибирующего нейромедиатора ГАМК (γ-аминомасляной кислоты) в гиппокампе. Сканируя участников, которые пытались подавить определенные мысли, исследователи обнаружили, что чем выше уровень ГАМК, тем больше область мозга, называемая префронтальной корой, подавляет гиппокамп, и тем лучше люди забывали.
«Мы смогли связать процесс забывания с определенным нейротрансмиттером в мозге», — говорит Андерсон.
Пытаясь забыть
Благодаря пониманию того, как мы забываем, через призму биологии и когнитивной психологии Андерсон и другие исследователи могут приблизиться к улучшению методов лечения тревоги, ПТСР и даже болезни Альцгеймера.
Работа Андерсона по измерению уровня ГАМК в мозге может указывать на механизм, лежащий в основе эффективности успокаивающих препаратов (бензодиазепинов), таких как диазепам, которые назначаются людям с 1960-х годов. Исследователи давно знали, что такое лекарство работает, усиливая функцию ГАМК-рецепторов, тем самым помогая ослабить тревогу, но они не понимали, почему. Результаты Андерсона дают объяснение: если префронтальная кора приказывает гиппокампу подавлять мысль, гиппокамп не может реагировать, если у него нет достаточного количества ГАМК.
«Префронтальная кора является своеобразным генералом, который посылает команды сверху, чтобы подавить активность в гиппокампе, — говорит Андерсон. — Если на поле нет войск, эти команды остаются без внимания».
Решающая роль ГАМК в подавлении нежелательных мыслей также имеет последствия для фобий, шизофрении и депрессии. Различные симптомы этих состояний, включая воспоминания, навязчивые мысли, депрессивные размышления и трудности с контролем мыслей, были связаны с гиперактивным гиппокампом. Андерсон отмечает:
«Мы думаем, что у нас есть ключевая механическая структура, которая связывает воедино все эти различные симптомы и расстройства».
Исследования его группы могут быть значимыми для лечения ПТСР, состояния, которое воспринимается как проблема слишком хорошего запоминания травматического эпизода, но которое в своей основе на самом деле является проблемой забывания. Лучшее понимание того, как помочь людям сделать травматические воспоминания менее навязчивыми, может помочь исследователям лечить некоторые из самых трудноразрешимых случаев. Когда Андерсон и его коллеги изучили, что происходит, когда добровольцы подавляют нежелательные воспоминания (процесс, который он называет мотивированным забыванием), они обнаружили, что люди, которые страдают от травматических переживаниях, хорошо подавляют другие воспоминания. Понимание когнитивной психологии, лежащей в основе этой способности, а также психической устойчивости, необходимой для ее развития, может помочь улучшить лечение ПТСР.
Хардт считает, что болезнь Альцгеймера также может быть лучше понята как нарушение забывания, а не запоминания. Если забывание действительно является хорошо регулируемой, врожденной частью процесса памяти, то нарушение регуляции этого процесса может иметь негативные последствия:
«А что, если на самом деле происходит гиперактивный процесс забывания, который идет наперекосяк и стирает больше, чем нужно?»
На этот вопрос еще предстоит ответить. Но все больше исследователей в области памяти ставят процесс забывания наравне с запоминанием и переключают свое внимание на его изучение.
«Растет понимание того, что забывание — совокупность процессов, которые следует отличать от кодирования, консолидации и извлечения» — говорит Андерсон.
В последнее десятилетие исследователи начали рассматривать забывание как важную часть целого.
«Почему у нас вообще есть память? Как люди, мы питаем фантазию, что важно помнить как можно больше автобиографических деталей. — говорит Хардт. — И это, вероятно, совершенно неправильно. Память прежде всего служит адаптивной цели. Она наделяет нас знаниями о мире, а затем обновляет эти знания».
Забывание позволяет нам как индивидуумам и как виду двигаться вперед.
«Эволюция достигла идеального баланса между важностью запоминания и забывания. Благодаря ему мы стремимся к постоянству и устойчивости, а также и к избавлению от вещей, которые мешают».
Список источников
- Berry, J. A., Cervantes-Sandoval, I., Nicholas, E. P. & Davis, R. L. Neuron 74, 530–542 (2012).
- Migues, P. V. et al.J. Neurosci. 36, 3481–3494 (2016).
- Akers, K. G. et al.Science 344, 598–602 (2014).
- Schmitz, T. W., Correia, M. M., Ferreira, C. S., Prescot, A. P. & Anderson, M. C. Nature Commun. 8, 1311 (2017).
- Hulbert, J. C. & Anderson, M. C. J. Exp. Psychol. Gen. 147, 1931–1949 (2018).
Статья впервые была опубликована на английском языке под названием «The forgotten part of memory» в журнале «Nature» 24 июля 2019 г.
Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.
Моделирование памяти является активной областью исследований в области глубокого обучения. В последние годы такие технологии, как Neural Turing Machines (NTM), добились значительного прогресса в создании основы для построения структур памяти, подобных человеческим, в системах глубокого обучения. В прошлом я много писал о роли памяти в искусственном интеллекте (ИИ), поэтому я не собираюсь утомлять вас повторением тех же вопросов. Вместо этого я хотел бы подойти к предмету с другой стороны и попытаться ответить на три фундаментальных вопроса, которые мы должны иметь в виду, думая о памяти в моделях глубокого обучения:
а) Что делает память таким сложным предметом в системах глубокого обучения?
б) Где мы можем черпать вдохновение в архитектуре памяти?
в) Какие основные методы используются для представления воспоминаний в моделях глубокого обучения?
Чтобы эффективно ответить на первые два вопроса, мы должны взглянуть как на биологическую, так и на психологическую теории памяти. Это должно привести нас к двум школам мысли, которые больше всего повлияли на наши знания о памяти: нейробиологии и когнитивной психологии. Следуя тому же направлению мысли, мы собираемся структурировать это эссе в трех основных частях. Первая часть объяснит нейробиологическую теорию памяти. Вторая часть будет посвящена памяти с точки зрения когнитивной психологии, в то время как последний сегмент будет посвящен тому, как глубокое обучение черпает вдохновение из этих дисциплин для включения памяти в нейронные сети. Итак, давайте начнем с того места, где создаются воспоминания: человеческого мозга.
Понимание того, как создаются и иногда разрушаются воспоминания, а также различия между долговременной и краткосрочной памятью, было важной областью исследований в области нейробиологии в последнее десятилетие. Один из знаковых предметов, которые вдохновили этот уровень исследований, был известен как пациент HM.
Генри Густав Молизон (HM) попал в аварию в возрасте девяти лет, в результате чего он регулярно испытывал судороги в течение следующих лет. В 1952 году, в возрасте двадцати пяти лет, Х.М. перенес операцию, чтобы облегчить его симптомы. Первоначально процедура считалась успешной до тех пор, пока врачи не обнаружили, что они случайно вырезали часть гиппокампа HM. в результате HM не смог сохранить новые воспоминания.
Идея жить без новых воспоминаний - это аналог всегда жить в настоящем. Поверьте мне, я говорю не о способе осознанности, а о том, как вы не можете относиться к недавнему событию в прошлом или предвидеть событие в будущем. Пациент HM провел свой день, сохраняя информацию в течение нескольких минут, приветствуя одних и тех же людей и задавая одни и те же вопросы снова и снова. Дело HM было ключевым, чтобы помочь нейробиологам понять, как создаются, хранятся и вспоминаются воспоминания.
Современная нейробиологическая теория памяти включает три основных области мозга: таламус, префронтальный; кора и гиппокамп. Таламус может рассматриваться как маршрутизатор, который обрабатывает сенсорную информацию (зрение, осязание, речь) и передает его в сенсорные доли мозга для оценки. Полученная информация в конечном итоге достигает префронтальной коры, где она входит в наше сознание, образуя кратковременные воспоминания. Информация также отправляется в гиппокамп, который распределяет различные фрагменты по разным кортикальным слоям, образуя долговременные воспоминания. Одна из самых больших проблем нейробиологии сегодня - понять, как эти разбросанные фрагменты воспоминаний могут быть объединены в связные переживания памяти. Это известно в нейробиологии как «проблема связывания».
Обязательная проблема
Рассматриваемый как один из самых загадочных аспектов нейробиологической теории памяти, проблема связывания бросает вызов концепции воссоздания воспоминаний из другой сенсорной информации. Воспользуйтесь опытом похода на концерт с любимым человеком. Воспоминания об этом событии будут разбиты и сохранены в разных областях мозга. Тем не менее, это займет всего один опыт, например, прослушивание мелодии той же группы или увидеть, как ваша жена танцует, чтобы вспомнить всю память о концепции. Как это возможно?
Одна теория, которая решает проблему связывания, утверждает, что фрагменты памяти связаны электромагнитными колебаниями, которые постоянно проходят через мозг. Там вибрации создают временную (а не пространственную) связь между фрагментами памяти, позволяя им активироваться вместе как единое целое.
Нейробиологическая теория памяти дает нам основу для понимания некоторых основных компонентов интеллектуальной архитектуры памяти Тем не менее, человеческая память является не только побочным продуктом компонентов мозга, но также находится под сильным влиянием контекстуальных обстоятельств. Это будет предметом следующего поста.
«Связывающая проблема» в нейробиологической теории памяти объясняет, как отдельные фрагменты памяти могут быть вызваны в сплоченные воспоминания. Оказывается, что для того, чтобы объяснить проблему связывания, нам нужно выйти за рамки архитектуры нашего мозга и оценить все виды психологических контекстуальных элементов, которые глубоко влияют на то, как вспоминаются воспоминания. Одна из основных теорий в когнитивной психологии, которая пытается объяснить ассоциативную природу памяти, известна как эффект затравки.
Ассоциативная память и эффект затравки
Как и во всех хороших теориях в когнитивной психологии, давайте попробуем объяснить эффект затравки в контексте экспериментов. Подумайте о первом, что приходит на ум, когда вы слышите слово УЖИН. Было ли это вино? (Для меня это было), десерт? Может быть, в субботу вечером? Как видите, что-то простое, например, слово, может вызвать смешанный набор эмоций и даже других связанных слов. Мы эффективно вспоминаем связанные воспоминания.
Один из самых замечательных результатов предыдущих экспериментов - это заметить, как быстро вы смогли извлечь эти связанные слова или воспоминания. Это происходит потому, что связанные воспоминания являются частью того, что лауреат Нобелевской премии по экономике Даниэль Канеман называет Системой 1; они происходят быстро, и они производят ряд связанных эмоциональных и физических реакций. В психологии этот тип явления известен как ассоциативно когерентный.
Возвращаясь к нашей игре в слова; тот факт, что слово УЖИН вызывает идею ВИНА или ДЕСЕРТА, известен как эффект заправки в том смысле, что«Обеденный десерт».Заправка играет важную роль, объясняя, как работает память. Первоначальный эффект распространяется не только на слова, но и на эмоции, физические реакции, инстинкты и другие когнитивные явления. В контексте памяти эффект заполнения говорит нам о том, что воспоминания вспоминаются не только из-за связанных идей, но и из-за «первичных идей».
Наличие эвристики
Другой важный элемент теории памяти когнитивной психологии охватывает то, как мы вспоминаем частоту событий. Например, если я спрошу вас«Сколько концертов вы посетили за последнее десятилетие? «Вы, вероятно, переоцените число, если ответ кажется свободным или вы недавно приняли участие в работе. В противном случае, если вам не понравится ваш последний концертный опыт, число может быть слишком низким. Этот когнитивный процесс известен как эвристика доступности и объясняет, как быстрое наличие ответа влияет на наши воспоминания.
К настоящему времени у нас есть представление о том, как мы можем думать о памяти в контексте мозга (нейробиология) и наших социальных условий (когнитивная психология). Как эти теории имитируются в алгоритмах глубокого обучения?
Из теорий воспоминаний нейробиологии и когнитивной психологии мы знаем, что любая искусственная система памяти должна иметь определенный набор характеристик, напоминающих человеческую память.
а) Разделить память на сегменты, которые описывают различные области знаний
б) собрать разрозненные сегменты в единые информационные структуры
c) Извлекать данные на основе контекстной и не связанной напрямую информации, а также ссылок на внешние данные.
Ни одна дисциплина в области компьютерных наук не может извлечь выгоду из подобной человеку системы памяти, чем глубокое обучение. С самого начала в пространстве глубокого обучения предпринимались попытки моделировать системы, которые имитируют некоторые ключевые характеристики человеческой памяти.
Глубокое обучение и явная память
Чтобы понять актуальность памяти в моделях глубокого обучения, мы должны различать понятия неявного и явного знания. Неявное знание обычно подсознательно и, следовательно, трудно объяснить. Мы можем найти примеры неявного знания в таких областях, как анализ речи и зрения, таких как распознавание обезьяны на картинке или тона и настроения в устном предложении. В отличие от этой модели, явные знания легко моделируются декларативно. Например, понимание того, что обезьяна является своего рода животным или что определенные прилагательные являются оскорбительными, является классическим примером явного знания. Мы знаем, что алгоритмы глубокого обучения достигли невероятного прогресса, представляя неявные знания, хотя они все еще борются с моделированием и «запоминают» явные знания
Что делает явное знание таким трудным в контексте алгоритмов глубокого обучения? Если вы подумаете о традиционной архитектуре нейронных сетей с миллионами взаимосвязанных узлов, мы поймем, что им не хватает эквивалента работающей системы памяти, которая может хранить фрагменты предполагаемых фрагментов знаний и их взаимосвязи, чтобы к ним можно было легко получить доступ из разных слои в сети. Недавно были разработаны новые методы глубокого обучения для устранения этого ограничения.
Нейронные машины Тьюринга
Быстрая эволюция алгоритмов глубокого обучения привела к необходимости систем памяти, которые могут напоминать характеристики человеческой памяти при обработке явных знаний. Один из самых популярных методов в области моделирования памяти известен как Neural Turing Machines (NTM) ибыл представлен DeepMind в 2014 году,
NTM работает путем расширения глубокой нейронной сети с ячейками памяти, которые могут хранить полные векторы. Одним из величайших нововведений NTM является то, что он использует эвристику для чтения и записи информации. Например, NTM реализует механизм, известный как адресация на основе содержимого, которая может извлекать векторы на основе шаблонов ввода. Это похоже на то, как люди вспоминают воспоминания, основанные на опыте общения. Кроме того, NTM включает в себя механизм увеличения значимости ячеек памяти в зависимости от того, как часто они вызываются.
NTM - не единственные методы, которые обеспечивают возможности памяти в системах глубокого обучения, но, безусловно, один из самых популярных. Имитация биологических и психологических функций человеческой памяти является нелегкой задачей и стала одной из важнейших областей исследований в области глубокого обучения.
Известно, что локализация дендритного РНК-мессенджера и правильность последующей трансляции и экспрессии этих биомолекул имеет критическую значимость в процессах синаптической пластичности, а значит, обучении и памяти. Таким образом, когнитивные возможности обусловлены механизмами химической адаптации отдельных синаптических структур. Однако до настоящего времени роль РНК-связывающих белков в поддержании этих процессов in vivo была недостаточно изучена.
В новом исследовании, результаты которого опубликованы в издании «Genome Biology» 17 ноября 2017 г., сообщается о важности функции РНК-связывающего протеина в процессах обучения и механизмах памяти.
Формирование воспоминаний обусловлено последовательностью реакций в структурах головного мозга, связанных с тем, что обучение и память являются результатом непрекращающейся модификации синапсов, обеспечивающих функциональные связи и позволяющих нервным клеткам связываться друг с другом. Долгосрочные молекулярные изменения, формирующие основу указанных процессов, кодируются так называемыми мессенджерными РНК, синтезирующимися в ядре нейрона и транспортируемыми в соответствующие синапсы для программирования синтеза необходимых протеинов на «на месте». В предыдущих исследованиях установлено, что РНК-связывающий белок Staufen2 играет существенную роль в передаче мессенджерных мРНК в места их назначения. Однако точные механизмы процессинга молекулярных реакций, влияющих на поведенческие изменения и когнитивные механизмы, оставались неизвестными.
В настоящем исследовании, проведенном научными сотрудниками Мюнхенского университета имени Людвига и Максимилиана (Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen), Германия, и Хайдельбергского университета (Heidelberg University), Германия, получены новые ответы на поставленные вопросы. В представленной статье авторами впервые показано, что снижение уровня протеина Staufen2 прямо взаимосвязано с нарушениями памяти.
В экспериментальной работе на лабораторных животных ученые провели изучение особенностей когнитивных изменений в условиях избирательной супрессии синтеза РНК-связывающего белка Staufen2 в нейронах переднего мозга. После чего проанализировали эффекты снижения уровня протеина Staufen2 на определенные характеристики памяти, применяя поведенческие тесты, оценивающие эффективность пространственной, временной и ассоциативной памяти. При этом учитывались известные данные о том, что указанные задачи зависят от синаптической пластичности — способности активно модулировать эффективность связей между конкретными синаптическими сетями в гиппокампе. В результате проведенного исследования авторами были представлены доказательства того, что снижение показателей протеина Staufen2 в переднем мозге отрицательно влияет на несколько аспектов памяти. Так, ученые установили, что в целом долговременная память продолжает функционировать, и животные сохраняют способность учиться находить источники пищи. Однако по прошествии определенного времени их когнитивные навыки значительно ухудшались по сравнению с животными контрольной группы. Также выявлено, что снижение уровня протеина Staufen2 оказывает заметное влияние на морфологию нервных клеток и функционирование синапсов. С помощью электрофизиологических измерений авторы проанализировали эффективность передачи сигналов в синапсах гиппокампа и выявили нарушения как механизмов долгосрочного потенцирования (LTP), так и долгосрочной депрессии (LTD).
Долгосрочное потенцирование представляет собой механизм, оптимизирующий эффективность синаптической передачи и межнейронные функциональные связи. С другой стороны, процессы долгосрочной депрессии способствуют ингибированию межсинаптической передачи и прерыванию ранее сформированных межнейронных связей. В новой работе показано, что снижение уровней протеина Staufen2 приводит к активации механизмов LTP, которые, в свою очередь, оказывают ингибирующее влияние на процессы LTD. По мнению авторов работы, полученные данные могут свидетельствовать о том, что дефицит протеина Staufen2 повышает синаптическую чувствительность.
Резюмируя итоги, ученые подчеркнули, что, несмотря на существующие ранее представления о роли механизма долгосрочного потенцирования в качестве модели обучения на клеточном уровне, вновь полученные результаты показывают, что на самом деле эти процессы определяются балансом между функционированием механизмов долгосрочного потенцирования и долгосрочной депрессии. Кроме того, проведенная работа позволила впервые связать определенный молекулярный фактор — РНК-связывающий белок Staufen2 — с синаптической пластичностью и обучением.
У человека и животных известны кратковременная и долговременная память. Кратковременная память связана с фосфорилированием ряда белков в нейронах в ответ на их стимуляцию, что приводит к изменению «силы» синапсов. По мере того как модифицированные белки выводятся из оборота, событие забывается, если только не фиксируется в долговременной памяти. Очевидно, что механизм долговременной памяти принципиально отличен и должен базироваться на изменении, способном сохраняться очень долго. Но каком? Несколько лет назад было предположено, что таким изменением является переход в амилоидное состояние белка CPEB (Orb2 у мушки дрозофилы). И вот, наконец, эта гипотеза получила убедительное подтверждение. Американские биологи показали, что стимуляция нейронов у дрозофилы приводит к амилоидной олигомеризации белка Orb2, а мутации, нарушающие его олигомеризацию, также нарушают и долговременную память.
В этой работе соединились две большие области исследований: механизмы памяти и амилоиды. Предыстория открытия интересна и содержит немало важных деталей.
Амилоиды (см. amyloid) известны в первую очередь как патологические белковые структуры, вызывающие обширную группу амилоидных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также прионные болезни. Они представляют собой фибриллярные полимеры некоторых в норме растворимых клеточных белков. Амилоиды катализируют структурную перестройку и присоединение к себе мономеров того же белка, и за счет этого растут. Они намного прочнее штатных клеточных полимеров, составляющих цитоскелет, поскольку фактически представляют собой единый мультимолекулярный бета-слой, в котором отдельные молекулы соединены множеством водородных связей. Поэтому амилоиды обладают высокой устойчивостью к протеазам и накапливаются, вызывая болезнь.
Амилоиды могут быть инфекционными, и тогда они называются прионами. У человека и животных прионы связаны лишь с одним белком, PrP, и вызывают коровье бешенство, скрейпи овец и болезнь Крейцфельдта–Якоба у людей. Инфекционность прионов связана с общим свойством амилоидов катализировать структурную перестройку. Различие же с прочими амилоидами по инфекционности определяется частными деталями: расположением прионного белка PrP на внешней клеточной мембране и, вероятно, какими-то механизмами, дробящими полимеры PrP на множество мелких, более подвижных частиц.
Явление, аналогичное прионам, было обнаружено у дрожжей Saccharomyces cerevisiae. У дрожжей, однако, прионы проявляются не как болезнь, а как фенотипы с нестандартным, неменделевским способом наследования. Прионы дрожжей (см. fungal prions) возникают спонтанно, но достаточно редко. Затем они могут стабильно сохраняться в ряду поколений, а при скрещивании и мейотической сегрегации передаваться всем потомкам. Таким образом, прионогенный белок может стабильно находиться в двух состояниях: прионном (полимеризующемся) или нормальном. А значит, клетку с прионогенным белком можно представить, как однобитную ячейку памяти.
А теперь перейдем к устройству памяти. Большая доля знания о работе нейронов была получена при изучении нейронов моллюска Aplysia californica. Этот крупный моллюск имеет большие и удобные для изучения нейроны. Ключевым механизмом памяти считается способность нейронов изменять силу своих синапсов, или синаптическая пластичность. Существует два вида памяти — кратковременная и долговременная. Кратковременная память опосредуется фосфорилированием некоторых уже существующих белков и укреплением имеющихся синаптических связей. Долговременная требует синтеза новых мРНК и белков и часто сопровождается установлением новых синаптических связей. Поскольку синтез мРНК происходит в ядре и затрагивает весь нейрон, возник вопрос: происходит ли событие запоминания одновременно во всех синапсах нейрона или же оно специфично для каждого синапса? На модели изолированного нейрона было показано, что единичный импульс нейромедиатора серотонина вызывает кратковременное синапс-специфическое запоминание, а два и более — долговременное. При этом, если первый импульс прикладывали к одному синапсу, а второй — к другому, то долговременное запоминание происходило во втором синапсе и только в нём.
Это позволило предположить, что первый импульс активировал транскрипцию мРНК, необходимых для запоминания, которые отправлялись во все синапсы, но были неактивными, «спящими». Второй импульс активировал эти мРНК в отдельно взятом синапсе. В поиске такого активатора Нобелевский лауреат Эрик Кандель с сотрудниками обратили внимание на белок CPEB (cytoplasmic polyadenylation element binding protein; не путать с транскрипционным фактором CREB), который активирует спящие мРНК в разных типах клеток. Активация происходит вследствие удлинения полиаденинового хвоста (см. polyadenylation), сигналом для чего служит связывание CPEB с последовательностью СРЕ в 3' нетранслируемой части мРНК.
И действительно, оказалось, что CPEB необходим для долговременной, но не кратковременной памяти, и его синтез намного увеличивается при стимуляции нейрона нейромедиатором серотонином. Далее обнаружилась удивительная вещь: по своей структуре CPEB оказался похож на дрожжевые прионные белки. Эти белки довольно несхожи между собой, но каждый из них имеет две части: функциональный домен и прионный домен, способный полимеризоваться. Функциональные домены совершенно различны, а прионные обладают общим свойством: они не структурированы и сильно обогащены аминокислотными остатками глутамином и аспарагином. Это свойство позволяет прионным доменам полимеризоваться в амилоидные фибриллы, и именно такой домен был обнаружен в белке CPEB. Свойства CPEB проверили в дрожжевой модели, и оказалось, что он ведет себя, как полноценный дрожжевой прион, то есть может переходить в стабильно наследуемое полимерное состояние. Правда, в отличие от дрожжевых белков, у которых прионное состояние функционально неактивно, у CPEB прионное состояние отличалось повышенной активностью. Всё это позволило предположить, что переход CPEB в полимерное состояние является ключевым событием в формировании долговременной памяти.
Однако доказательство этого тезиса оказалось нелегким, и, несмотря на интенсивные усилия, следующее продвижение в этой теме произошло лишь через семь лет. Видимо, это говорит о том, насколько сложнее манипулировать нервными клетками аплизии в сравнении с клетками дрожжей: трудно набрать достаточное количество клеток для биохимического анализа, сложнее манипуляции с генами. На этом этапе в тело нейрона аплизии инъецировали гены, кодирующие различные гибриды белка CPEB, сшитые с зеленым флуоресцентным белком. Такие гибриды — классический инструмент в изучении прионов: если белок растворим, клетка светится равномерно, а если он перешел в амилоидное состояние — свечение концентрируется в яркие точки. Гибридные белки, синтезированные нейроном, образовали характерные зеленые точки, а контрольный белок без глутамин-богатого домена давал диффузное свечение. Амилоидное состояние СРЕВ-GFP в точках было подтверждено окрашиванием амилоид-специфичным флуоресцентным красителем тиофлавином S. Также было показано, что переход СРЕВ-GFP в амилоидное состояние усиливался при стимуляции нервных клеток нейромедиатором серотонином. Прогресс небольшой, да и получен он был при искусственно завышенном уровне синтеза СРЕВ.
Рис. 2. Структура кодирующей Orb2 мРНК и двух белков Orb. Изображение из обсуждаемой статьи Amitabha Majumdar et al. в Cell, с изменениями
Но недавняя работа, сделанная уже на дрозофиле, расставила все точки над i. В отличие от аплизии, у дрозофилы есть два варианта белка СРЕВ: Orb2A и Orb2B, которые получаются из одной мРНК в результате альтернативного сплайсинга. Orb2B синтезируется постоянно (конститутивно), а Orb2A — лишь в ответ на стимуляцию нейрона. Они одинаковы в карбокси-концевой части, содержащей глутамин-богатый прионо-подобный домен и РНК-связывающий домен, но отличаются в амино-концевой части, имеющей 8 аминокислот в Orb2A и 162 аминокислоты в Orb2B (рис. 2). Было показано, что оба белка способны полимеризоваться, однако Orb2B может стабильно пребывать в растворимом состоянии, а Orb2A, напротив, с высокой вероятностью начинает полимеризацию. В частности, это наблюдали при флуоресцентной микроскопии гибридных белков Orb2-GFP (рис. 3). Оказалось, что способность Orb2A начинать полимеризацию связана с его уникальным N‑концевым фрагментом из 8 аминокислот.
Рис. 3. При экспрессии в нейроне Orb2A-GFP образует амилоидные полимеры, видные как яркие точки, а Orb2B-GFP не полимеризуется, давая диффузное свечение. Длина масштабной линейки 10 мкм. Изображение из обсуждаемой статьи Amitabha Majumdar et al. в Cell, с изменениями
Эти наблюдения позволили предложить простую схему: при стимуляции синапса синтезируется Orb2A, он переходит в полимерное состояние и увлекает за собой Orb2B. Далее процесс полимеризации поддерживается молекулами Orb2B и может продолжаться сколь угодно долго, что соответствует фиксации события в долговременной памяти.
Для подтверждения этой модели провели мутагенез Orb2A и получили мутации, нарушающие его способность инициировать полимеризацию. Половина мутаций попала в уникальный N‑концевой фрагмент Orb2A, содержащий лишь 8 аминокислот. Наиболее эффективная из этих мутаций была изучена подробнее. Это оказалась замена в пятой позиции фенилаланина на тирозин.
У мушек с этой мутацией нормально работала кратковременная память, а вот долговременная была нарушена. Это выяснили в следующих тестах. Мушкам давали попробовать капельки воды, простой или с сахаром, помеченные разными запахами. Затем проверяли, в течение какого времени мушки смогут выбирать правильную каплю по запаху. У мутантов ассоциация сохранялась лишь в течение двух суток. В другом тесте самцу предъявляли несколько раз подряд «неотзывчивую» самку, уже прошедшую спаривание. Наученный таким горьким опытом, обычный самец навсегда разуверивался в женском поле и не начинал ухаживаний, встречая очередную самку. А мутантный самец забывал о своих романтических неудачах примерно через двое суток. Эти тесты показывают, что мутация, нарушающая полимеризацию Orb2, нарушает и долговременную память.
Таким образом, нервным клеткам удалось «приручить» амилоиды — элементы, которые ассоциируются в основном с болезнями. Кстати, в статье, а также в комментариях к ней полимер Orb2 часто называют прионом. Это неверно, он амилоид неинфекционный. Полимеризация Orb2 не передается не только другим нейронам, но даже, вероятно, и между синапсами одного нейрона.
Важным достижением данной работы является и то, что она впервые показала, как клетка может управлять переходом в амилоидное состояние. Однако существование механизма, способного вывести синапс из этого состояния, представляется маловероятным. Скорее всего, в компьютерной терминологии, мозг является устройством с однократной записью, подобным CD, а не винчестеру.
Несомненно, эта работа устанавливает один из принципов устройства живых организмов. Однако она заслуживает не только похвал. На всякого мудреца довольно простоты, и в этой работе есть существенный прокол. Он не отменяет главного вывода, хотя и ослабляет его и бросает плотную тень на научно-издательский процесс. Мы привыкли думать, что наиболее авторитетные научные журналы, к которым относится Cell, не могут публиковать откровенных ошибок. Ан нет. Среди представленных доказательств существенную роль имеет подтверждение существования полимеров СРЕВ методом электрофореза, выполненным совершенно некорректно. Авторы тщательно кипятят образцы в присутствии детергента, а в этих условиях любой амилоид должен раствориться. Удивительным образом растворяется не совсем всё, но всё равно такое безграмотное и неколичественное использование столь сильных средств недопустимо. В частной переписке авторы признали этот просчет. А ведь двумя годами раньше у них была еще одна статья в Cell с той же ошибкой. И это один из лучших и самых строгих журналов!
Как бы то ни было, но теперь мы понимаем основу устройства памяти. Интересно, для чего еще могут быть использованы амилоиды? Есть мнение, что это может быть процесс клеточной дифференциации.
Источники:
1) Kausik Si, Maurizio Giustetto, Amit Etkin, Ruby Hsu, Agnieszka M. Janisiewicz, Maria Conchetta Miniaci, Joung-Hun Kim, Huixiang Zhu and Eric R. Kandel. A Neuronal Isoform of CPEB Regulates Local Protein Synthesis and Stabilizes Synapse-Specific Long-Term Facilitation in Aplysia (PDF, 411 КБ) // Cell. V. 115. Issue 7. Pp. 893–904. 26 December 2003.
2) Kausik Si, Susan Lindquist and Eric R. Kandel. A neuronal isoform of the aplysia CPEB has prion-like properties // Cell. V. 115. Issue 7. Pp. 879–891. 26 December 2003.
3) Kausik Si, Yun-Beom Choi, Erica White-Grindley, Amitabha Majumdar, Eric R. Kandel. Aplysia CPEB can form prion-like multimers in sensory neurons that contribute to long-term facilitation // Cell. V. 140. Issue 3. Pp. 421–435. 5 February 2010. На сайте Sciencedirect статья находится в свободном доступе.
4) Amitabha Majumdar, Wanda Colón Cesario, Erica White-Grindley, Huoqing Jiang, Fengzhen Ren, Mohammed «Repon» Khan, Liying Li, Edward Man-Lik Choi, Kasthuri Kannan, Fengli Guo, Jay Unruh, Brian Slaughter, Kausik Si. Critical Role of Amyloid-like Oligomers of Drosophila Orb2 in the Persistence of Memory // Cell. V. 148. Issue 3. Pp. 515–529. 26 January 2012.
Читайте также: