Msi анализ при онкологии что показывает

Обновлено: 07.08.2024

Определение микросателлитной нестабильности в генах предоставленного образца тканей для диагностики и лечения онкологических заболеваний.

Приём и исследование биоматериала

Когда нужно сдавать анализ Определение микросателлитной нестабильности (MSI)?

Комплексная диагностика наследственного семейного полипоза (синдрома Линча);
Диагностика колоректального рака;
Выбор тактики ведения пациента с колоректальным раком.

Подробное описание исследования

Колоректальный рак (КРР) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у людей и третьим среди причин смерти, связанных с раком. Большинство случаев КРР – спорадические (около 75%), то есть возникающих без предшествующей наследственной предрасположенности. Это подчеркивает влияние генетических факторов и условий окружающей среды, таких как питание, условия жизни, злоупотребление алкоголем и других.

Согласно современным представлениям, КРР в основном развивается в результате постепенного накопления генетических и эпигенетических (связанных с регуляцией генов) мутаций. Молекулярные генетические изменения, происходящие при колоректальном раке, можно разделить на три основные группы:

хромосомная нестабильность;
микросателлитная нестабильность;
изменения метилирования (эпигенетические мутации).

В организме человека периодически возникают мутации на генетическом уровне, которые оперативно исправляются посредством специальных механизмов восстановления нормальной последовательности ДНК (репарации).

Микросателлитная нестабильность (MSI) служит особым молекулярным изменением, развивающимся из-за нарушения процессов репарации ДНК. Микросателлиты, также известные как короткие тандемные повторы, представляют собой небольшие повторяющиеся участки ДНК, обнаруживаемые в различных участках всего генома и составляющие примерно 3% генетического материала человека.

Из-за своей структуры микросателлиты склонны к высокой скорости мутаций. Большая скорость мутаций генетического материала, в свою очередь, увеличивает риск появления раковых клеток и обеспечивает некоторые их свойства, на которые воздействует химиотерапия.

В соответствии с частотой MSI его можно разделить на три типа: высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H), низкая микросателлитная нестабильность (MSI-L) и микросателлитная стабильность (MSS). В настоящее время большинство специалистов склонны классифицировать MSS-L и MSS как один вид.

Оценка MSI используется диагностически для обнаружения и классификации опухолей. MSI чаще выявляется при спорадических формах рака толстой кишки, но может быть связана с раком желудка, эндометрия и некоторых других видов рака.

Кроме того, обнаружение микросателлитной нестабильности служит важным диагностическим признаком синдрома Линча – аутосомно-доминантного синдрома, вызываемого мутациями в системе репарации ДНК. Следствием генетических нарушений является появление множества полипов в кишечнике и раннее развитие КРР.

Определение степени MSI при КРР имеет прогностическое и терапевтическое значение. Высокая микросателлитная нестабильность связана с более благоприятным прогнозом, так как опухоль не имеет склонность к метастазированию. На основании обнаружения высокой MSI осуществляется выбор химиотерапии.

Микросателлитная нестабильность — термин, обозначающий особое состояние клетки, в котором она обладает повышенной склонностью к мутациям. Это может приводить к развитию злокачественных опухолей. Некоторые онкологические заболевания ассоциированы с микросателлитной нестабильностью, и эта взаимосвязь оказывает определенное влияние на прогноз для пациента, эффективность лечения.

Что такое микросателлиты, и почему они возникают?

Генетический код состоит из особых «букв» — азотистых оснований. В их последовательности закодирована информация обо всех белках, которые производятся клетками тела человека. Всего в ДНК представлено 4 вида азотистых оснований:

Для удобства их обозначают русскими буквами, А, Г, Ц и Т, либо английскими — A, C, G, T. Этого набора вполне хватает, чтобы закодировать каждую из 22 аминокислот, из которых состоят все белки. Например, участок генетического кода может выглядеть так:

Всего в хромосомах каждой клетки человека содержится около 3,1 миллиарда таких букв. И все они должны быть в точности скопированы во время каждого клеточного деления. Представьте себя в роли наборщика текста, которому нужно срочно перепечатать полтора миллиона страниц. Наверняка вы не сможете сделать это без опечаток. И это лишь одно клеточное деление — а ведь в организме много клеток, и многие из них активно делятся.

«Опечатки» при копировании ДНК возникают регулярно и неминуемо. Это может происходить спонтанно или под действием различных веществ-канцерогенов (в табачном дыме, нездоровой пище, на производстве и пр.), ультрафиолетового излучения, радиации и других факторов.

Чтобы предотвратить опасные мутации, в клетках человека работают особые белки, которые «чинят» поврежденную ДНК. Это так называемый комплекс репарационных белков — DNA mismatch repair, сокращенно MMR. Когда такой белок обнаруживает в ДНК ошибку, он удаляет ее и вставляет правильную последовательность нуклеотидов.

MMR работает не идеально, но все же распознает большинство дефектов в генетическом материале и устраняет их. Если белки репарации перестают нормально выполнять свои функции, частота нераспознанных мутаций резко возрастает — в сотни и тысячи раз.

А теперь собственно о микросателлитах. Этим термином обозначают короткие отрезки генетического кода, состоящие из одинаковых повторяющихся “букв”. Они есть у каждого человека и разбросаны по всем хромосомам:

Во время копирования ДНК в микросателлитах тоже могут возникать “опечатки”. Повторы могут “теряться” или добавляться. Если белки репликации не устраняют эти ошибки, такое состояние называется микросателлитной нестабильностью. Фактически меняется “молекулярно-генетический портрет” клеток.

Чаще всего система восстановления ДНК перестает работать по двум причинам:

Наследственные мутации в генах, которые кодируют белки этой системы.
Эпигенетические изменения, которые снижают активность генов, кодирующих белки MMR.

Связь между микросателлитной нестабильностью и раком

Микросателлитная нестабильность была открыта в 70-80-х годах прошлого столетия. Первым заболеванием, в развитии которого была доказана ее роль, стала пигментная ксеродерма — редкая наследственная патология, при которой повышена чувствительность кожи к ультрафиолетовому излучению и склонность к возникновению злокачественных опухолей.

В 1993 году в научных журналах появились работы, в которых исследователи сообщали, что микросателлитная нестабильность довольно часто встречается при злокачественных опухолях толстой и прямой кишки. С тех пор было проведено много исследований, посвященных этой теме. На данный момент известно, что нарушения системы восстановления ДНК встречаются при колоректальном раке в 15–20% случаев.

С микросателлитной нестабильностью связан синдром Линча — генетическое заболевание, при котором повышается риск развития рака толстой кишки в возрасте до 50 лет, а также рака яичников, тонкой кишки, желудка, кожи, мозга, мочевыводящих путей.

Подозрение на синдром Линча возникает, если семья соответствует трем критериям:

У троих членов семьи подтвержден рак толстой кишки, причем, один из них состоит с двумя другими в кровном родстве.
В семье был хотя бы один случай рака толстой кишки в возрасте до 50 лет.
Рак кишки был диагностирован у представителей как минимум двух поколений.

В настоящее время микросателлитная нестабильность признана молекулярным маркером синдрома Линча.

В 1996 году прошел международный семинар, посвященный синдрому Линча. На нем были сформулированы Руководящие принципы Bethesda, определено пять маркеров, при обнаружении которых можно констатировать микросателлитную нестабильность.

Как можно обнаружить это нарушение?

Заподозрить микросателлитную нестабильность можно по некоторым признакам, изучая опухолевую ткань под микроскопом. Точный метод диагностики — полимеразная цепная реакция (ПЦР). Современные методики обладают высокой точностью и чувствительностью, они помогают достоверно обнаруживать в ДНК микросателлиты.

Белки, которые входят в систему восстановления ДНК, можно определить с помощью иммуногистохимического исследования. Если один из белков неактивен, можно говорить о том, что в системе есть сбои.

Для анализа на микросателлитную нестабильность нужен образец злокачественной опухоли.

Как это помогает в лечении рака?

В клинической практике анализы на микросателлитную нестабильность помогают решать три задачи:

Определить прогноз для пациента. Например, колоректальный рак с микросателлитной нестабильностью менее агрессивен, реже распространяется в лимфатические узлы и дает метастазы.
Предсказать эффективность тех или иных видов химиопрепаратов у конкретного пациента. При высокой степени микросателлитной нестабильности у пациентов с колоректальным раком показано назначение иммунопрепаратов – ингибиторов PD-1: пембролизумаба и ниволумаба.
Диагностировать синдром Линча. В этом отношении роль микросателлитной нестабильности как генетического маркера хорошо изучена, и эти знания активно применяются на практике.

В настоящее время существуют лаборатории, которые могут провести молекулярно-генетический анализ злокачественной опухоли, определить, из-за каких мутаций клетка превратилась в опухолевую, какие она использует вещества, чтобы поддерживать свою жизнедеятельность, бесконтрольно размножаться и защищаться от иммунной системы. Эти знания помогают подобрать максимально эффективное лечение для конкретного пациента, назначить персонализированную противоопухолевую терапию. Для пациентов «Евроонко» доступен такой анализ. Свяжитесь с нами, мы знаем, как помочь.

MSI расшифровывается как «микросателлитная нестабильность». Это - особенность генетического кодирования рака, которая приводит к тому, что опухоль ведет себя определенным образом на микроскопическом уровне.

Микросателлитная нестабильность в онкологии (MSI-high или сокращенно MSI-H) описывает раковые клетки, которые имеют большое количество мутаций (изменений) в микросателлитах.

Микросателлиты - это короткие повторяющиеся последовательности ДНК. Раковые клетки c MSI-H могут иметь дефект в способности исправлять ошибки, возникающие при копировании ДНК в клетке.

Микросателлитная нестабильность чаще всего встречается при колоректальном раке, раке желудка и раке эндометрия, но может также обнаруживаться при многих других типах рака. Знание результата анализа на msi при онкологии поможет спланировать лучшее лечение.

Анализ на определение микросателлитной нестабильности MSI

MSI-H приводит к тому, что гены, регулирующие ДНК (называемые генами восстановления несоответствия), не работают правильно. Гены восстановления несоответствия (MMR – mismatched repair) работают как генетические “проверки орфографии”, исправляя ошибки в ДНК по мере деления клеток, подобно тому, как исправляются опечатки в тексте.

Когда гены MMR перестают функционировать, то некоторые области ДНК могут стать нестабильными из-за накопления ошибок. Скрининговый тест MSI ищет изменения в последовательности ДНК между нормальной тканью и опухолевой тканью и может определить, существует ли высокая степень микросателлитной нестабильности, которая встречается примерно в 15% опухолей колоректального рака. Это часто происходит в опухолях, связанных с наследственным синдромом, синдромом Линча, хотя многие опухоли с высоким уровнем MSI являются спорадическими.

Дополнительный иммуногистохимический тест часто используется, чтобы сделать различие между наследственным и ненаследственным положительным анализом на микросателлитную нестабильность. Если MSI-H наследственная, то есть риск, что члены семьи онкологического больного также могут иметь синдром Линча, поэтому повышается вероятность развития колоректальных или других опухолей.

MSI-Н опухоли могут привлечь внимание иммунной системы. Под микроскопом в этих опухолях часто можно увидеть большое количество клеток иммунной системы. Иммунные клетки просто блокируются от полного выполнения своей работы. Поэтому пациенты с высоким уровнем микросателлитной нестабильности имеют положительный ответ на иммунотерапию. Таким образом, знание вашего состояния MSI чрезвычайно важно для выбора тактики противоопухолевого лечения.

MSS или микросателлитная стабильность обнаруживается приблизительно у 80-85% пациентов с колоректальным раком. Опухоли с мутацией MSS называются” холодными" и с точки зрения количества опухолевых генетических мутаций являются одним из наиболее сильно мутированных типов опухолей.

Тест используется для определения наличия микросателлитной нестабильности для решения вопроса о проведении иммунотерапии.

Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов (MMR) представляет собой систему детекции и репарации вставок, делеций и ошибочных включений нуклеотидов, появляющихся в процессе репликации и рекомбинации ДНК, а также в результате некоторых типов повреждений ДНК. При синдроме Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки), а также при многих спорадических злокачественных новообразованиях ключевым звеном туморогенеза служит нарушение функции ферментов системы MMR. Такая аберрантная функция возникает в результате мутаций или эпигенетических альтераций в одном из нескольких генов системы MMR, чаще всего MLH1 или MSH2. Клетки с нарушением способности к репарации ДНК из-за “выключения” генов MMR накапливают ошибки по всему геному. Биологическим «маркером» дефектной системы является накопление аномалий в коротких последовательностях нуклеотидных оснований, которые повторяются в геноме от десятков до сотен раз, эти последовательности называются микросателлитами. Таким образом, опухоли, несущие дефектную систему MMR, имеют фенотип микросателлитной нестабильности (MSI). Злокачественные новообразования, у которых отсутствует данные альтерации, имеют фенотип микросателлитной стабильности (MSS).

MSI является биологическим признаком не только наследственного неполипозного рака толстой кишки, но также обнаруживается примерно в 19% спорадических случаев колоректального рака (КРР). Таким образом, определение MSI рекомендовано всем пациентам с КРР. При наличии MSI и подозрении на синдром Линча, составляющий 2-4% всех случаев КРР, рекомендовано проведение медико-генетического консультирования. MSI представляет собой прогностический маркер, который определяет эффективность применения адъювантной химиотерапии фторпиримидинами.

Согласно RUSSCO при наличии MSI рекомендовано назначение иммунотерапии у пациентов с метастатическим КРР. Также FDA (управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) было одобрено проведение иммунотерапии анти-PD1 антителами у пациентов с метастатическим злокачественным новообразованием вне зависимости от локализации при наличии MSI.

Рекомендовано всем пациентам с колоректальным раком для персонализации тактики ведения пациентов.
Рекомендовано всем пациентам со злокачественным новообразованием (рак тела матки, рак яичников, рак желудка, рак билиарного тракта и др.) при подозрении на синдром Линча.
Рекомендовано пациентам с метастатическим злокачественным новообразованием вне зависимости от локализации для определения показаний к проведению иммунотерапии.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Референсные значения: Геном характеризуется микросателлитной стабильностью (MSS).

Отсутствие MSI свидетельствует об эффективности применения адъювантной химиотерапии у пациентов с колоректальным раком II стадии.

Отсутствие MSI не свидетельствует об отсутствии эффективности применения иммунотерапии у пациентов с метастатическим заболеванием.

Наличие MSI свидетельствует об отсутствии эффективности применения адъювантной химиотерапии у пациентов с колоректальным раком II стадии.

Наличие MSI свидетельствует об эффективности применения иммунотерапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, а также у пациентов с метастатическим злокачественным новообразованием вне зависимости от локализации.

Читайте также: