Что такое мастер файл предприятия
Обновлено: 06.07.2024
МАСТЕР-ФАЙЛ СИСТЕМЫ ФАРМАКОНАДЗОРА (МФСФ)
(PHARMACOVIGILANCE SYSTEM MASTER FILE (PSMF)) –
документ, содержащий описание системы фармаконадзора, которая используется заявителем для одного или нескольких лекарственных средств, вакцин, туберкулина
СИСТЕМА ФАРМКОНАДЗОРА
(PHARMACOVIGILANCE SYSTEM) –
система, используемая государством и заявителем для осуществления фармаконадзора в целях мониторинга безопасности и эффективности лекарственных средств, вакцин, туберкулина и определения любых изменений соотношения польза/риск
СТРУКТУРА
мастер-файла системы фармаконадзора заявителя
Описание системы фармаконадзора по разделам:
I. Информация об уполномоченном лице по фармаконадзору
II. Информация об организационной структуре заявителя / владельца регистрационного удостоверения
III. Информация об источниках данных по безопасности
IV. Информация о компьютеризированных системах и базах данных
V. Информация о процессах фармаконадзора
VI. Информация о производительности системы фармаконадзора
VII. Информация о системе качества в фармаконадзоре
ТРЕБОВАНИЯ К ЗАПОЛНЕНИЮ
мастер-файла
Титульная страница должна содержать следующую информацию:
наименование заявителя / владельца регистрационного удостоверения;
Ф.И.О. уполномоченного лица, ответственного за описанную систему фармаконадзора;
наименование третьей стороны / других заявителей / владельцев регистрационного удостоверения (если есть) в случае совместного использования системы фармаконадзора;
Ф.И.О. уполномоченного лица, ответственного за описанную систему фармаконадзора, третьей стороны / других заявителей / владельцев регистрационного удостоверения (если есть) в случае совместного использования системы фармаконадзора;
перечень мастер-файлов системы фармаконадзора (далее — МФСФ) заявителя / владельца регистрационного удостоверения (для лекарственных средств, вакцин, туберкулина (далее — лекарственное средство), имеющих различные системы фармаконадзора)
дата составления или последнего обновления.
Описание системы фармаконадзора по разделам:
I. Информация об уполномоченном лице по фармаконадзору
Предоставляется информация о УОВФ, включая контактную информацию о нем, данные о квалификации и опыт работы, резюме с ключевой информацией о роли УОВФ, перечнем обязанностей для обеспечения того, что УОВФ имеет достаточные полномочия по созданию системы фармаконадзора, поддержки и улучшения ее функционирования, в том числе в Украине, сведениями о резервных механизмы, которые будут задействованы в случае отсутствия УОВФ; О КОВФ, в том числе в Украине, если она отличается от УОВФ, включая контактную информацию о нем, данные о квалификации и опыт работы; информация по выполнению обязанностей УОВФ / КОВФ в случае отсутствия (болезнь, отпуск) и другая информация при наличии.
II. Информация об организационной структуре заявителя / владельца регистрационного удостоверения
III. Информация об источниках данных по безопасности
Предоставляются описание основных подразделений по сбору данных по безопасности, который должен включать информацию о всех сторон, отвечающих за организованный и спонтанный сбор данных по безопасности лекарственных средств в месте осуществления организации деятельности по фармаконадзора. Источники данных по безопасности должны включать данные любых исследований, реестров, наблюдений или программ поддержки, финансируемых собственником регистрационного удостоверения, с помощью которых можно накапливать данные о побочных реакциях, отсутствие эффективности, любую другую информацию по безопасности и эффективности лекарственного средства. Перечень источников данных по безопасности должно быть всеобъемлющим и включать все текущие исследования / программы, а также исследования / программы, завершены в течение последних двух лет, и может содержаться в приложениях или предоставляться отдельно.
IV. Информация о компьютеризированных системах и базах данных
V. Информация о процессах фармаконадзора
Дается описание этапов обработки данных и записей для осуществления фармаконадзора, что охватывает такие аспекты (но не исключительно):
непрерывный мониторинг профиля польза / риск лекарственного (ых) средства (в), результаты оценки, процесс принятия решений для принятия соответствующих мер; генерация сигнала, его выявление и оценка, а также перечень стандартных операционных процедур (далее — СОП), инструкций, рабочих инструкций, касающихся выходных данных базы данных по безопасности, взаимодействия с другими структурными подразделениями заявителя и тому подобное;
система (ы) управления рисками и мониторинг результатов мероприятий по минимизации рисков. К этой деятельности могут быть привлечены несколько структурных подразделений заявителя и их взаимодействие должно быть регламентирована в СОП или договорам;
планирование сроков генерации регулярно обновляемых отчетов по безопасности, их подготовка и представление;
информирование по вопросам безопасности потребителей, специалистов системы здравоохранения и уполномоченного органа;
внесении изменений по безопасности в инструкции для медицинского применения. Процедуры должны охватывать как внутреннюю, так и внешнюю взаимодействие по вопросам безопасности.
VI. Информация о производительности системы фармаконадзора
Дается описание мониторинга производительности системы фармаконадзора владельца регистрационного удостоверения / заявителя, что применяется. Необходимо описать и объяснить целевые показатели производительности системы фармаконадзора. Перечень показателей производительности необходимо предоставить в приложении к МФСФ вместе с фактическими результатами оценки такой эффективности. Такая информация может быть предоставлена в виде цифровых данных / графиков, иллюстрирующих и подтверждают производительность системы фармаконадзора. МФСФ должен включать описание методов мониторинга, применяемых и содержать как минимум:
общие сведения о представлении регулярно обновляемых отчетов по безопасности в регуляторные органы (приложение должна содержать последние данные, которые использовались владельцем регистрационного удостоверения / заявителем для оценки соответствия сроков представления таких отчетов)
краткое описание методов, используемых для обеспечения своевременности подачи заявлений на изменения по безопасности в соответствии с внутренними предельных сроков и сроков, предусмотренных требованиями законодательства, а также дату и описание необходимых изменений по безопасности, по которым заявления еще не были поданы;
в соответствующих случаях предоставляются обобщенные данные по соблюдению обязательств по выполнению плана управления рисками или других обязательств или условий, касающихся фармаконадзора, соблюдение которых было условием выдачи регистрационного удостоверения.
VII. Информация о системе качества в фармаконадзоре
Описание управления системой качества нужно предоставить в рамках структуры организации и применения системы качества в фармаконадзора.
Такое описание должно включать информацию о:
процедурные документы (предоставляется общее описание документов, используемых в фармаконадзора (СОП, инструкции, рабочие инструкции и т.п.), описывается доступность различных документов в рамках предприятий, учреждений, организаций независимо от форм собственности, а также методов контроля их доступности, внедрения и сопровождения; предоставляются данные о системе ведения документации, используемых для соответствующих процессуальных документов под контролем третьих лиц);
обучения (предоставляется описание управления ресурсами для выполнения деятельности по фармаконадзора (организационная структура с указанием количества персонала заявителя, привлеченного к деятельности по фармаконадзора. Эти данные могут быть предоставлены в разделе, который описывает организационную структуру организации), приводится краткое описание концепции обучения персонала (не только сотрудников подразделений по фармаконадзора, но и любых работников, которые могут получать уведомления об индивидуальных случаи, связанные с безопасностью), в том числе ссылки на разме ния учебных файлов);
аудиты (предоставляется информация о аудиты качества в системе фармаконадзора. В приложении необходимо предоставить описание методов, используемых для планирования аудита системы фармаконадзора, механизмов отчетности и сроков, а также перечень запланированных и проведенных аудитов, касающиеся системы фармаконадзора. Этот перечень должен содержать даты проведение аудита, представление отчета, цель и информацию о аудиты третьих сторон согласно договорным отношениям, специфических видов деятельности по фармаконадзора или подразделений, осуществляющих действие льнисть с фармаконадзора, и информацию об их взаимодействии с другими подразделениями организации, деятельность которых связана с выполнением обязательств по фармаконадзора, и должен охватывать 5-летний период.
МФСФ должен также содержать краткую информацию обо всех аудиты, в результате которых было выявлено существенные и критические несоответствия, с предоставлением краткого описания корректирующих и / или мер в отношении таких несоответствий, указанием дат их выявления и ожидаемых дат их устранения с перекрестным ссылкой на отчет по аудиту и задокументирован (и) план (ы) корректирующих и других мероприятий.
В перечне проведенных аудитов, предоставляемой в приложениях, должны быть обозначены те аудиты, информация о которых содержится в МФСФ. Краткая информация о аудиты, в результате которых было выявлено критические данные, и краткое описание корректирующих и предупреждающих мероприятий должны содержаться в МФСФ до тех пор, пока не будет достигнут положительный результат после принятия корректирующих действий и / или предоставлена подтверждение независимой стороной о существенное улучшение системы. Дополнения, изменения или удаления информации о аудиты в МФСФ должны регистрироваться в журнале корректировки.
Как средство управления системой фармаконадзора и основания для проведения аудита МФСФ имеет также описывать процесс учета, управления и устранения выявленных отклонений в системе качества, а также документировать отклонения от процедур фармаконадзора, их влияние и управления ими со дня их решения. Отклонение можно документировать в виде перечня со ссылкой на отчет об отклонении, его дату и процедуру.
Описание системы фармаконадзора предусматривает наличие ссылок на нормативно-правовые акты, на основании которых разработана и функционирует система фармаконадзора, и краткого описания владельца регистрационного удостоверения / заявителя.
Информация в МФСФ должно быть подано в соответствии со структурой и содержанием приложений. Приложение Е не может быть переименован в приложение D в случае, когда приложение по компьютеризированных систем и баз данных не используется, приложение D должен быть обозначен в смысле к МФСФ как неиспользованный для того, чтобы получатели МФСФ были уверены, что такое приложение отсутствует НЕ в результате ошибки.
Информация в приложениях к МФСФ должно быть подано в соответствии с его разделов, в которых есть ссылки на соответствующее приложение, и содержать следующие сведения (но не исключительно):
приложение А к разделу I. Информация об уполномоченном лице по фармаконадзора;
приложение В к разделу II. Информация об организационной структуре заявителя / владельца регистрационного удостоверения;
приложение С к разделу III. Информация об источниках данных по безопасности;
приложение D к разделу IV. Информация о компьютеризированные системы и базы данных;
приложение Е к разделу V. Информация о процессах фармаконадзора (перечни СОП, инструкций, рабочих инструкций)
приложение F к разделу VI. Информация о производительности системы фармаконадзора (перечни показателей эффективности, текущие результаты оценки эффективности относительно показателей);
приложение G к разделу VII. Информация о системе качества в фармаконадзора (график аудитов, перечень проведенных и завершенных аудитов, информация о предпринимаемых мер)
приложение H к описанию системы фармаконадзора (перечень лекарственных средств, охвачены этой системой фармаконадзора)
приложение I. Контроль документации и записей (журнал корректировки, документация по истории изменений содержания (соответственно проиндексированы) и описание таких изменений).
Вам необходимо разработать мастер-файл системы фармаконадзора?
Наши специалисты проведут детальный анализ существующей системы фармаконадзора у заявителя, дадут рекомендации по внесению необходимых изменений в стандартные операционные процедуры, разработают мастер-файл в полном соответствии с нормами и требованиями Приказа МОЗ Украины от 27.12.2006 №898 (в редакции приказа МОЗ Украины от 26.09.2016 №996), который вступил в силу 6 января 2017 года.
Как известно, в свою очередь, трехуровневая система включает в себя глобальную документацию по ТЦО. В этой статье мы предлагаем более детально рассмотреть особенности этой документации.
Что такое глобальная документация (мастер-файл)?
- Система и структура организации международной группы компаний и страны, в которой участники могут осуществлять свою непосредственную деятельность.
- Информация о работе международной группы компаний, а именно:
- главные факторы, которые создают экономический результат;
- источники снабжения и установления размера наибольшего дохода;
- договоры, направленные на предоставление или получение услуг, работ;
- анализ функциональной работы участников международной группы компаний;
- подписанные соглашения, касающиеся процесса реструктуризации предприятия, отчуждение ценных бумаг.
- Нематериальные активы, которые имели место в деятельности международной группы компаний.
- Описание финансовой деятельности международной группы компаний.
- Консолидированный экономический отчет международной группы компаний, который является актуальным в финансовый отчетный период.
- Информация о действующих односторонних договорах, имевшие место в сделках между участниками международной группы компаний.
В пункте 53 подраздела 10 раздела ХХ Переходных положений Налогового кодекса Украины указано, что запросы к плательщикам о предоставлении выше названной документации могут поступать от ГНС относительно отчетного периода, который будет заканчиваться в 2021 году.
Что будет, если не подать глобальную документацию?
Эксперты обращают внимание налогоплательщиков на то, что за непредставление мастер-файла будет наступать соответствующая ответственность.
В случае, если плательщик не предоставит необходимые документы, ему будет выписан штраф в размере 300 ПМ. Это указано в пункте 120.3 статьи 120 Налогового кодекса Украины. В свою очередь, согласно пункту 120.6 статьи 120 Налогового кодекса Украины несвоевременное представление глобальной документации влечет за собой штраф в размере 3 ПМ за один несвоевременно поданный календарный день. Однако размер этого штрафа не может превышать 300 ПМ.
Должность: Ассоциированный консультант (АСР) Департамента аудита и международного налогообложения. Опыт работы 14 лет.
Специализация: Оценка эффективности системы внутреннего контроля компании, разработка и постановка внутренних бизнес-процессов, сопровождение различных проектов в области трансфертного ценообразования.
1.1. Краткая информация о предприятии (включая название и адрес), отношение к другим участкам и особенно любая информация, относящаяся к пониманию производственных операций.
1.2. Деятельность по производству фармацевтической продукции, лицензированная национальным уполномоченным органом.
1.3. Любая другая производственная деятельность, осуществляемая на участке.
1.4. Название и точный адрес предприятия (участка), включая телефон, факс и номера телефонов, работающих круглосуточно.
1.5. Перечень продукции, фактически производимой на участке (приложение), и информация о любых особо токсичных или опасных веществах, используемых в работе, со ссылкой на способ их производства (с использованием специально предназначенных технических средств или на основании принципа проведения кампаний).
1.6. Краткое описание производственного участка (размер, расположение, непосредственно окружающая его среда и другая производственная деятельность на участке).
1.7. Количество сотрудников, занятых в производстве, контроле качества, хранении и распределении (оптовой реализации).
1.8. Использование посторонней научной, аналитической или другой технической помощи, относящейся к производству и анализу.
1.9. Краткое описание системы управления качеством предприятия.
2.1. Организационная схема, в которой перечислены мероприятия по обеспечению качества, включая производство и контроль качества.
2.2. Квалификация, опыт и обязанности руководящего персонала.
2.3. Описание в общих чертах мероприятий по основному обучению и обучению на местах, по ведению протоколов.
2.4. Требования к здоровью персонала, занятого в производстве.
2.5. Гигиенические требования к персоналу, в частности к одежде.
3. Помещения и оборудование
3.1. Простой план с указанием масштаба (архитектурные или инженерные чертежи не требуются) или описание производственных зон.
3.2. Тип конструкций и отделки производственных помещений.
3.3. Краткое описание вентиляционных систем. Подробно описать критические зоны с потенциальным риском контаминации с потоком воздуха (приложить схематические чертежи систем). Указать классификацию "чистых" помещений и зон.
3.4. Специальные зоны для работы с высокотоксичными, опасными и сенсибилизирующими веществами.
3.5. Краткое описание систем водоснабжения (желательно приложить схематические чертежи систем). Подробно описать системы специального водоснабжения, включая санитарную обработку (подготовка воды очищенной, для инъекций и др.) с приложением схем.
3.6. Краткое описание систем подготовки и распределения сжатого воздуха, пара, инертных газов и др.
3.7. Краткое описание основного технологического оборудования и оборудования контрольных лабораторий (перечень оборудования не требуется).
3.8. Техническое обслуживание технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, помещений (программы планируемого профилактического обслуживания и системы его протоколирования).
3.9. Поверка или калибровка средств измерений, включая систему протоколирования. Мероприятия по валидации компьютеризированных систем.
3.10. Спецификации технологического и лабораторного оборудования и методик по очистке производственных зон и оборудования (перечень или ссылка на перечень).
4.1. Система документации предприятия. Мероприятия по подготовке, пересмотру и распределению необходимой для производства документации.
4.2. Любая другая документация, относящаяся к качеству препарата, которая больше нигде не упоминается (например, микробиологический контроль воздуха и воды).
5. Технологический процесс
5.1. Краткое описание технологических процессов, прилагая, по возможности, технологические схемы, таблицы, в которых указаны важные параметры (приложение - перечень производимой продукции).
5.2. Мероприятия по работе с исходным сырьем, упаковочными материалами, не расфасованной и готовой продукцией, включая отбор проб, карантин и хранение.
5.3. Мероприятия по работе с забракованным сырьем или продукцией.
5.4. Краткое описание общей политики относительно валидации процессов.
6. Контроль качества
6.1. Описание системы контроля качества и деятельности отдела контроля качества.
6.2. Порядок выдачи разрешения на реализацию готовой продукции.
7. Производство и анализ по договору (контракту)
7.1. Описание способа оценки исполнителя на соответствие GMP.
8. Оптовая реализация, рекламации и отзыв продукции
8.1. Перечень СОПов по оптовой реализации и система протоколирования.
8.2. Перечень СОПов по работе с рекламациями (жалобами) и отзыву продукции.
9.1. Краткое описание системы самоинспекции.
Примечание: Информация о предприятии (site master file) не должна превышать 30 страниц формата А4.
Основная цель процедуры мастер-файла активной фармацевтической субстанции (далее – МФАФС) заключается в защите ценной конфиденциальной интеллектуальной собственности или ноу-хау производителя активной фармацевтической субстанции (далее – ПАФС), позволяя в то же самое время заявителю или держателю регистрационного удостоверения (далее – РУ) взять полную ответственность за лекарственный препарат, а также качество и контроль качества активной фармацевтической субстанции. Благодаря этой процедуре, уполномоченные органы государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – государство-член, Союз) имеют полный доступ к сведениям, необходимым для экспертизы пригодности активной фармацевтической субстанции к применению в составе лекарственного препарата.
II. Сфера применения
III. Содержание мастер-файла активной фармацевтической субстанции
МФАФС должен содержать подробные научные сведения, обозначенные под различными заголовками модуля 3 регистрационного досье в формате общего технического документа (таблица 1).
Научные сведения в МФАФС необходимо физически разделить на две части, а именно: часть заявителя (далее – ЧЗ) и закрытую часть (далее – ЗЧ).
ЧЗ содержит сведения, которые держатель МФАФС не считает конфиденциальными для заявителя (держателя РУ), тогда как ЗЧ содержит сведения, которые держатель МФАФС считает конфиденциальными (дополнение № 1 к настоящему приложению).
Следует отметить, что ЧЗ все же является конфиденциальным документом, и его нельзя передавать третьим лицам без письменного согласия держателя МФАФС. Во всех случаях ЧЗ должна содержать достаточные сведения, чтобы заявитель (держатель РУ) мог взять полную ответственность за оценку пригодности спецификации на
активную фармацевтическую субстанцию, контролировать качество такой активной фармацевтической субстанции в целях ее использования в производстве определенного лекарственного препарата.
ЗЧ может содержать оставшиеся сведения, такие как подробные сведения об отдельных стадиях производства (условия протекания реакций, температура, валидация и оценка данных критических стадий производства) и контроля качества в ходе производства активной фармацевтической субстанции. Уполномоченные органы
государств-членов вправе не согласиться с тем, что определенные сведения МФАФС не были переданы заявителю (держателю РУ). В таких случаях уполномоченные органы государства-члена вправе потребовать исправления ЧЗ.
В дополнение к ЧЗ и ЗЧ МФАФС должен иметь содержание, отдельные общие резюме по качеству для ЧЗ и ЗЧ. Каждая версия ЧЗ и ЗЧ должна иметь уникальные и независимые контрольные номера версий.
IV. Использование процедуры мастер-файла активной фармацевтической субстанции
- новые активные фармацевтические субстанции;
- известные активные фармацевтические субстанции, не включенные в Фармакопею Союза или фармакопею государства-члена;
- фармакопейные активные фармацевтические субстанции, включенные в Фармакопею Союза или фармакопею государства-члена.
Процедуру МФАФС не допускается использовать в отношении биологических активных фармацевтических субстанций (дополнение № 5 к настоящему приложению).
Держатель МФАФС может иметь МФАФС, а также сертификат CEP, выданный на отдельную активную фармацевтическую субстанцию. Однако, в целом, недопустимо, чтобы заявитель (держатель РУ) ссылался и на МФАФС, и на CEP в отношении одной и той же активной фармацевтической субстанции в одном регистрационном
досье (досье на изменение). Если CEP содержит недостаточно сведений (например, по стабильности), уполномоченные органы государств- членов вправе потребовать включения в досье дополнительных сведений. В этом случае допускается ссылаться как на МФАФС, так и CEP.
Держатель МФАФС должен дать разрешение уполномоченным органам государств-членов на экспертизу данных МФАФС во взаимосвязи с конкретным регистрационным досье (досье на изменение) в форме «Разрешения на доступ» (дополнение № 2 к настоящему приложению).
Держатель МФАФС должен предоставить заявителю (держателю РУ) следующие документы:
- копию последней версии ЧЗ (и, если применимо, уведомление уполномоченного органа государства-члена о недостаточности данных в ЧЗ, если они еще не были включены в ЧЗ);
- копию общее резюме по качеству на последнюю версию ЧЗ;
- копию Разрешения на доступ, если такое разрешение в отношении рассматриваемого лекарственного препарата не было передано ранее.
Кроме того, обязательным требованием является подача держателем МФАФС во все уполномоченные органы государств-членов, вовлеченные в процедуру регистрации (внесения изменений в регистрационное досье):
- МФАФС (и, если применимо, ответы на уведомления уполномоченного органа государства-члена о недостаточности данных, если они еще не были включены в МФАФС) вместе с направительным письмом и административными данными, (дополнение № 3 к настоящему приложению). Это требование также распространяется на ответы держателя МФАФС на уведомления уполномоченного органа государства-члена о недостаточности данных;
- разрешение на доступ, если такое разрешение в отношении рассматриваемого лекарственного препарата не было подано ранее.
Держатель МФАФС должен подавать МФАФС в уполномоченный орган государства-члена однократно. Держатель МФАФС должен синхронизировать подачу соответствующей документации уполномоченному органу государства-члена с подачей регистрационного досье (досье на изменение): документы должны прийти не ранее и не позднее, чем через 1 месяц после подачи соответствующего регистрационного досье (досье на изменение).
При использовании процедуры МФАФС заявитель (держатель РУ) должен подать регистрационное досье или досье на изменение уполномоченному органу референтного государства вместе с Разрешением на доступ, если в отношении рассматриваемого лекарственного препарата оно не было подано ранее самим держателем РУ (заявителем) или держателем МФАФС.
Если одна и та же активная фармацевтическая субстанция используется в нескольких досье на различные лекарственные препараты в одной или более государствах-членах, держатель МФАФС должен представить идентичную документацию каждому уполномоченному органу государства-члена. Впоследствии уполномоченные органы государств-членов вправе потребовать, чтобы любые обновления МФАФС, произведенные в отношении одного регистрационного досье, были применены в отношении остальных. Обязанностью держателя МФАФС является уведомление заинтересованных держателей РУ и уполномоченных органов государств-членов о любых изменениях в ЧЗ и (или) ЗЧ, чтобы держатели РУ могли соответствующим образом обновить все затронутые регистрационные досье лекарственных препаратов.
V. Содержание регистрационного досье при использовании процедуры мастер-файла активной фармацевтической субстанции
Заявитель (держатель РУ) отвечает за обеспечение наличия у него доступа ко всем необходимым сведениям о фактическом производстве активной фармацевтической субстанции.
В регистрационном досье необходимо однозначно представить спецификацию, используемую заявителем (держателем РУ) для контроля качества активной фармацевтической субстанции (раздел 3.2.S.4.1 или 3.2.S.4.2 формата ОТД). Заявитель (держатель РУ) должен включить копию ЧЗ в регистрационное досье (раздел 3.2.S формата
ОТД). Версия ЧЗ в регистрационном досье должна быть наиболее свежей и идентичной ЧЗ, поданной держателем МФАФС уполномоченному органу государства-члена как часть МФАФС. Заявитель (держатель РУ) должен перенести все необходимые сведения из ЧЗ в общее резюме по качеству (модуль 2.3) регистрационного досье. В общем резюме по качеству регистрационного досье необходимо осветить разделы МФАФС, которые специфичны для рассматриваемого лекарственного препарата.
В случае одного поставщика и использовании процедуры МФАФС или CEP, спецификация на активную фармацевтическую субстанцию, включаемая заявителем (держателем РУ) в регистрационное досье, должна, в принципе, быть идентичной таковой держателя МФАФС или CEP. Однако заявитель (держатель РУ) не обязаны соглашаться на избыточные испытания в спецификации, необоснованно строгие пределы спецификации и устаревшие аналитические методики.
Если заявитель (держатель РУ) использует отличную от описанного в МФАФС аналитическую методику, необходимо
валидировать обе методики. Технические испытания спецификации, которые значимы для лекарственного препарата, но которые обычно не являются частью спецификации МФАФС (например, размер частиц), должны быть частью спецификации заявителя (держателя РУ).
При наличии нескольких поставщиков заявитель (держатель РУ) должен располагать единой объединенной спецификацией, которая идентична для каждого поставщика. В спецификации допускается указывать более одного критерия приемлемости и (или) аналитической методики для одного и того же показателя качества с указанием «если
проверяется» (например, в отношении остаточных растворителей).
VI. Изменение и обновление мастер-файла активной фармацевтической субстанции
АФС, используемые в Евросоюзе (ЕС) для производства лекарственных препаратов, подлежат контролю качества как со стороны регуляторных органов, так и со стороны фармацевтических компаний.
Существуют 3 варианта подтверждения качества используемых АФС:
- сертификация на соответствие требованиям ЕФ;
- преставление в регуляторный орган мастер-файла субстанции при регистрации лекарственного препарата;
- представление производителем препарата полных сведений о производстве АФС в составе регистрационного досье готовой лекарственной формы.
Подробно данные процедуры описаны в руководстве Комитета по лекарственным средствам для человека Европейского медицинского агентства (ЕМА) «Обзор требований к сведениям о АФС в разделе регистрационного досье по качеству лекарственного препарата».
Предоставление мастер-файла АФС при регистрации препарата
Мастер-файл АФС, также известный как Европейский мастер-файл лекарственного средства (Drug Master File; DMF), является разделом регистрационного досье препарата Общего технического документа1 (CTD), в котором приведены сведения об использованной в его производстве АФС. Мастер-файл готовится производителем АФС и разделяется на 2 раздела: раздел производителя препарата и закрытый раздел. Последний раздел, содержащий сведения, составляющие коммерческую тайну, производитель АФС напрямую направляет в регуляторные органы. Такой порядок представления сведений об АФС позволяет защитить права и интеллектуальную собственность производителей. Таким образом, при регистрации каждого препарата из конкретной АФС ее производитель обязан представлять мастер-файл АФС в каждый регуляторный орган. Это создает дополнительные технические затруднения, а также увеличивает риск утечки конфиденциальной информации о АФС. Подтверждение качества путем предоставления мастер-файла для вспомогательных веществ невозможно.
Предоставление полных сведений о производстве АФС и методах ее контроля при регистрации препарата
При регистрации препарата вместо мастер-файла производитель готовой лекарственной формы с согласия производителя АФС может включить в регистрационное досье полные сведения о АФС, включая данные по ее химическому строению, способу получения, способах контроля и валидации производственных и контрольных методик. Такая процедура может быть применена также в случае, если одна компания производит АФС и/или препарат. Предоставление мастер-файла или полных сведений о АФС – единственные варианты подтверждения качества оригинальных АФС и АФС, не описанных в ЕФ.
Сертификация на соответствие требованиям ЕФ
В настоящее время сертификация на соответствие требованиям ЕФ является предпочтительным способом подтверждения качества АФС. Этот способ подтверждения качества возможен только для АФС, для которых в ЕФ существуют частные фармакопейные статьи. В настоящее время сертификация проводится как для АФС, так и для вспомогательных веществ. Содержание досье, представляемого при сертификации АФС, совпадает со сведениями мастер-файла. Однако в данном случае мастер-файл направляется только в EDQM, а также во множество национальных регуляторных органов.
Сертификат на соответствие требованиям ЕФ признается в 37 странах Комиссии ЕФ (27 государств ЕС и ЕЭС (Исландия, Норвегия), а также в других странах мира (Австралия, Тунис, Новая Зеландия), заключивших с EDQM соответствующие соглашения, например Меморандум о взаимопонимании [2].
Следовательно, сертификация АФС экономит время всех участников процесса регистрации препаратов. Процедура сертификации независима от регистрации готовых продуктов и позволяет легализовать АФС сразу во всех странах-членах ЕФ и ряде других государств.
Порядок проведения сертификации на соответствие требованиям ЕФ установлен постановлением Частичного соглашения по вопросам здравоохранения Совета Европы AP-CSP(07)1 от 21.02.20073. Требования к досье, предоставляемому на сертификацию, содержатся в рекомендациях EDQM PA/PH/CEP (04)1, 4R «Требования к досье по качеству и микробиологической чистоте фармацевтических субстанций», опубликованных в феврале 2007 г.4
При оценке досье в процессе сертификации используется документация ЕФ (статьи на конкретную АФС, статьи по общим методам анализа (например, оценка содержания примесей, остаточных растворителей), документы Международной конференции по гармонизации (руководство по оценке стабильности ICH Q1, руководства Европейского медицинского агентства (определение генотоксичных примесей CHMP-SWP, контроль отсутствия приона губчатого энцефалита руководства CPMP/CVMP), документы Европейской комиссии (стандарт GMP).
Сертификация проводится в нескольких модификациях:
- общая процедура сертификации на соответствие требованиям ЕФ для химических АФС, вспомогательных веществ, препаратов растительного происхождения;
- сертификации продуктов с риском губчатого энцефалита (АФС и сырье животного происхождения, реагенты);
- комбинированная процедура (сертификация на соответствие ЕФ и на отсутствие риска губчатого энцефалита - для АФС, описанных в ЕФ).
Все варианты сертификации возможны для производств в любой точке мира. Сертификация неприменима в отношении биотехнологических препаратов, препаратов из тканей человека и готовых лекарственных форм.
Структура системы сертификации
Головной организацией, осуществляющей сертификацию субстанций на соответствие требованиям ЕФ, является EDQM. Под его эгидой работают следующие элементы системы сертификации:
- Наблюдательный комитет;
- рабочие группы технической поддержки;
- штат экспертов, оценивающих досье на субстанции;
- секретариат.
Наблюдательный комитет
В работе Наблюдательного комитета участвуют председатели экспертных групп по вопросам качества, биологическим препаратам, препаратам растительного происхождения, инспекторат GMP/GDP Комитета по лекарственным средствам для человека ЕМА, председатель комиссии ЕФ, руководитель EDQM, пригашенные эксперты, председатели рабочих групп по технической поддержке. В задачи Наблюдательного комитета входят разработка порядка сертификации, назначение экспертов, назначение специалистов в рабочие группы технической поддержки, разработка и пересмотр технических регламентов рабочих групп, вопросы координации деятельности различных элементов системы сертификации.
Рабочие группы технической поддержки
Группы технической поддержки включают в себя экспертов, имеющих большой опыт в вопросах сертификации. В их задачи входит принятие решений по техническим вопросам сертификации, арбитраж сторон при противоречивых решениях о возможности выдачи сертификата, подготовка технических руководств, определение проблем в работе системы как технических, так и научных и представление их на рассмотрение Наблюдательного комитета.
Штат экспертов
Штат экспертов, занятых в рассмотрении досье, составляет более 65 человек из 14 стран.
Секретариат
Координирует работу системы сертификации особый секретариат, состоящий из сотрудников EDQM.
Порядок сертификации
Требования к досье
Для проведения сертификации должны быть представлены следующие документы:
- заявка;
- подписанный обзор по обеспечению качества АФС (в бумажной и электронной формах, предпочтительно в формате Word);
- резюме эксперта, подписавшего обзор;
- досье в формате CTD на английском или французском языках в одном экземпляре. Содержание данного досье полностью повторяет мастер-файл производителя АФС или раздел 2S третьего модуля CTD.
Для сертификации на отсутствие риска губчатого энцефалита требования к досье определены в общей статье 5.2.8 ЕФ. Для растительных лекарственных препаратов требования к досье определены руководством EDQM PA/PH/CEP 0265.
С 1 января 2008 г. допускается представление досье в электронном виде. Файл должен сопровождаться бумажной версией, если его объем превышает 20 страниц. Также возможно представление соответствующих разделов CTD на препарат в формате Acrobat (PDF).
В мае 2007 г. введены дополнения в порядок сертификации производителей, закупающих полуфабрикаты АФС и проводящих ее очистку. В этом случае сведения о производителях сырья также заносятся в сертификат. Соответствие предприятий, выпускающих сырье и полупродукты для поставок в ЕС, требованиям GMP обязательно.
АФС гепаринов (включая низкомолекулярные) должны соответствовать требованиям к контролю недавно обнаруженных примесей. Выпускающий контроль качества этих АФС должен включать в себя данные аналитические методики после должной валидации. Данные по выпускающему контролю предоставляются производителям препаратов для последующего представления в регуляторные органы.
Предоставление образцов АФС
Предоставление образцов на этапе подачи досье в настоящее время не требуется. Однако необходимы гарантии готовности представить образцы по просьбе директората.
Представление досье
Заявители представляют досье в EDQM. За 1 месяц до подачи досье на сертификацию EDQM по просьбе заявителя может провести консультацию на коммерческой основе (стоимость 1000 евро за одну консультацию длительностью примерно 1 час). Также сотрудник EDQM может проконсультировать заявителя за пределами директората в ходе научных конференций (стоимость 500 евро за получасовую консультацию).
Полнота досье проверяется в течение 8 дней после поступления. Если досье неполное, заявителю направляется запрос о дополнительной информации, на который он должен ответить в течение 6 месяцев. На время предоставления недостающих данных срок рассмотрения приостанавливается. В случае отсутствия ответа досье снимается с рассмотрения. Рассмотрение досье по существу начинается сразу после его доукомплектования.
Оценка досье производится двумя экспертами, назначаемыми Наблюдательным комитетом. Заявитель должен быть уведомлен о результате рассмотрения досье в течение 5 месяцев. В случае возникновения вопросов по досье заявителю направляется запрос с максимальным сроком на подготовку ответа, равным 6 месяцам. Последующие запросы EDQM должны быть рассмотрены заявителем в срок до 3-х месяцев. Дополнительные материалы, представленные заявителем, рассматриваются в срок до 4-х месяцев.
Количественные показатели сертификации:
- с момента начала сертификации подано более 35000 заявок;
- выдано более 6400 сертификатов (включая сертификаты продления и изменения);
- в настоящее время остаются действительными 2160 сертификатов;
- в общем сертификация проводится на соответствие более 760 частным статьям ЕФ;
- сертифицировано более 96 заявителей из 56 стран (41% европейских, 38% азиатских, причем доля азиатских производителей постоянно растет).
Сертификат соответствия требованиям ЕФ
В случае положительного решения о возможности сертификации производителю или эксклюзивному дистрибьютору выдается сертификат. Сертификат подтверждает возможность контроля качества конкурентной АФС с помощью соответствующей монографии ЕФ и иногда дополнительных методов анализа.
Сертификат не подтверждает соответствие качества АФС ЕФ и не является документом, подтверждающим соответствие производственной площадки требованиям GMP. Сведения о производственной площадке включаются в сертификат соответствия.
Эксклюзивный дистрибьютор АФС может также быть владельцем сертификата при условии, что производитель предоставил ему сведения мастер-файла или CTD и подтвердил установленным порядком свое согласие на эксклюзивную дистрибуцию.
Сертификат содержит спецификацию продукта, данные об условиях хранения и упаковке. В сертификате могут быть указаны дополнительные методы анализа по определению примесей, остаточных растворителей, не описанные в соответствующей монографии ЕФ, по которым производители препаратов также должны проводить входной контроль АФС. Кроме того, отдельно приводится перечень тех методов контроля из монографии ЕФ, проведение которых не требуется.
Для стерильных материалов указывается в сертификате метод стерилизации и упаковки. Дополнительно указывается, что методы стерилизации были валидированы. Важно отметить, что информация по стерилизации и ее валидации производителем препарата в регистрационном досье предоставляется отдельно.
Сертификаты по риску губчатого энцефалита содержат сведения о стране происхождения животных, использованных в производстве АФС, видов животных и их тканей, а также краткое описание производственного процесса (например, для желатинов).
Информация по сертификатам (включая отозванные и приостановленные) доступна на сайте EDQM.
Инспектирование производственных площадок в рамках сертификации
В ходе оценки материалов досье EDQM использует данные инспекций производственных площадок. Сведения об инспекциях регуляторных органов ЕС содержатся в единой базе данных ЕС. В настоящее время EDQM имеет возможность самостоятельно проводить инспекцию производственных площадок во время сертификации или после выдачи сертификата.
Нормативная база проведения инспекций
Производитель лекарственного препарата несет ответственность за качество использованной им АФС. Он обязан самостоятельно проводить оценку качества входного сырья и/или инспекцию поставщика.
Директивы Европейской комиссии 2001/83/EC (с поправками к статье 111) и 2001/82/EC (с поправками к статье 80) устанавливают обязательность инспекций всех производителей АФС и препаратов на рынке ЕС.
В ЕС и за его пределами EDQM переданы полномочия по проведению инспекций производственных площадок и дистрибьюторов, являющихся владельцами сертификатов ЕФ или заявителями сертификации.
Информация о выявленных в ходе инспекций проблемах в обеспечении качества АФС предоставляется заинтересованным регуляторным органам.
Порядок проведения инспекций
Приоритет инспектирования устанавливается Наблюдательным комитетом. Инспекции проводятся в соответствии с руководством ЕМА по вопросам инспекций на соответствия GМР и соответствующему обмену информацией.
Инспектирование площадки осуществляется в следующих случаях:
- по требованию заявителя/в ходе оценке досье;
- для всех стерильных АФС;
- для АФС с потенциальным риском губчатого энцефалита.
Инспекции могут проводиться совместно с национальными регуляторными органами и ВОЗ.
Стоимость инспекции оставляет 5000 евро. Оплата осуществляется заявителем при подтверждении возможности инспекции.
Длительность проверки составляет около 3-х дней.
В состав инспекции входят два инспектора из ЕС и стран, заключивших с EDQM соглашения о взаимном признании сертификатов ЕС (например, Канада).
Для стран, не являющихся членами Комиссии ЕФ, в инспекции должен участвовать представитель национальных регуляторных органов.
Инспекция проходит в соответствии с требованиями GMP Международной конференции по гармонизации.
Проводится оценка соответствия фактической ситуации на производственной площадке материалам досье на АФС.
Отчет об инспекции направляется заявителю в течении 8 недель после ее завершения. На запросы дополнительной информации производитель должен представить ответ в течение одного месяца.
По результатам инспекции можно приостановить действие сертификата. В этом случае производителю направляется письмо с обоснованием причин приостановки, условий восстановления действия сертификата, возможности слушаний и консультации. О приостановке действия сертификата информируются все заинтересованные регуляторные органы, сведения о приостановлении публикуются на сайте. Восстановление действия сертификата возможно на основании повторной инспекции после устранения производителем нарушений.
На сегодняшний день директоратом проинспектировано более 40 производителей в 22 странах (Китай, Индия, Мексика, Канада, страны Европы). В 12 случаях действие сертификатов ЕФ по результатам инспекции было приостановлено.
(По материалам Международной конференции «Стандартизация качества лекарственных средств. Гармонизация требований». Москва, 23--24 октября 2008 г.).
Читайте также: